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      關于《藥品GMP生物制品附錄》和《血液制品GMP認證檢查評定標準》

      發布來源:中國醫藥工程設計協會發布日期:2014/4/12 15:15:01
      關于《藥品GMP生物制品附錄》和《血液制品GMP認證檢查評定標準》
      (征求意見稿)征求意見的函
      食藥監安函[2005]118號
      各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局(藥品監督管理局):
        為加強對生物制品的監督管理,提高我國生物制品GMP實施水平,我局重新修訂了《藥品GMP生物制品附錄》和《血液制品GMP認證檢查評定標準》(征求意見稿),現印發給你們征求意見,請于11月25日前將修改意見返饋我司。
      聯系人:衛良
        聯系電話:68313344-1032,1042,1062
        電子郵件:weiliang@sda.gov.cn
        傳  真:010-88363227
      附件一
      生物制品GMP附錄(征求意見稿)
      生物制品是應用傳統的或以基因工程(Genetic Engineering)、細胞工程(Cell Engineering)、蛋白質工程(Protein Engineering)、發酵工程(fermentation Engineering)等生物技術獲得的微生物(細菌、病毒、噬菌體、立克次體、寄生蟲等)、細胞及各種動物和人源的組織和體液等生物材料制備,并用于疾病預防、治療和診斷的藥品。
      人用生物制品包括細菌類疫苗(含類毒素)、病毒類疫苗、抗毒素及免疫血清、血液制品、細胞因子、體內及體外診斷制品以及其他活性制劑(包括毒素、抗原、變態反應原、單克隆抗體、重組DNA產品、抗原-抗體復合物、免疫調節劑、微生態制劑等)。
      生物制品是藥品的一大類別,但生物制品的起始材料都具有生物活性,其制備過程是無菌操作的生物學過程,并以生物學技術和分析技術來控制其原材料、中間品及成品的質量。因此, 應根據生物制品生產和質量管理的固有特性,對生物制品的特殊要求進行規定。
      基于生物制品的特點,WHO、歐洲共同體和美國等國家和國際性組織,在制定《藥品生產質量管理規范》之后,WHO于1992年頒布了《生物制品生產質量管理規范》,1994年又頒布了《生物制品生產企業GMP檢查指南》。美國FDA于1991年頒布《生物技術產品檢查指南》。歐洲共同體在其《藥品生產質量管理規范》后面編寫了附錄2“人用生物制品”。國際藥品檢查互相承認公約(PIC)的《藥品生產質量管理規范》后面也增加了附錄7“人用生物制品”。
      我國雖然尚未單獨制定生物制品生產質量管理規范,但在1998年修訂的《藥品生產質量管理規范》附錄5“生物制品”中,按照生物制品的生產和質量控制特點,補充規定了39條生物制品的特殊要求。隨著我國生物制品GMP的發展和提高,有必要對《藥品生產質量管理規范》中“生物制品”附錄進行修訂。
      本附錄根據生物制品的特點以及生產和質量管理的特殊要求,對《藥品生產質量管理規范》中的要求進行補充和說明。本附錄中包含的內容只是特別針對生物制品的生產和質量控制,對《藥品生產質量管理規范》中總體要求進行補充和說明。
      本附錄涉及的生物制品生產方法主要包括:
      — 微生物和真核細胞的培養;
      — 從生物組織、體液包括人、動物和植物組織(變應原)提;
      — 重組DNA技術;
      — 雜交瘤技術;
      — 在胚胎或動物體中進行微生物培養和增殖等。
      由以上方法生產的生物制品包括:疫苗、抗原、變應原、細胞因子、激素、酶、人全血和血漿蛋白衍生物、免疫血清、免疫球蛋白(包括單克隆抗體)、發酵產品(包括重組DNA來源制品)和診斷試劑等。
      應對生物制品的生產、質量控制、流通和使用引起高度重視。傳統藥品通常使用重復性好的化學和物理技術進行生產和質量控制。生物制品的生產涉及生物過程和生物材料,如細胞培養方法、活生物體材料提取的方法等。這些生產過程存在固有的可變性,因而其產品的范圍和特性也存在不確定性。生物制品質量控制涉及的生物學方法,較物理、化學測定方法具有更大的可變性。生物制品生產過程控制至關重要,生產過程的某些缺陷和不足往往不能通過成品檢測發現;谝陨峡紤],從使用活性成分開始,生物制品生產的全過程應嚴格按《藥品生產質量管理規范》要求進行。
      本附錄是對生物制品生產和質量管理的原則要求,對于各類生物制品具體要求參考有關規定。
      一.人員
      1. 生產企業負責人應根據本企業所生產的制品,接受相關的專業知識培訓,具有本企業所生產制品的相關專業知識。
      2. 主管生產和質量的企業負責人應在省級藥品監督管理部門備案。應具有相應的專業知識(細菌學、病毒學、生物學、生物化學、分子生物學、免疫學、醫學、藥學、化學、獸醫學等),5年以上的相關工作經歷,并有豐富的實踐經驗以確保其在生產、質量管理中履行職責。
      3. 生產和質量管理部門負責人應具有相應的專業知識(細菌學、病毒學、生物學、生物化學、分子生物學、免疫學、醫學、藥學、化學、獸醫學等),三年以上的相關工作經歷和豐富的實踐經驗。
      4. 從事生物制品生產、質量檢驗及相關人員(如清潔人員、維修人員)均應根據其生產的制品和所從事的崗位進行專業(衛生學、微生物學等)、崗位操作(生產和實驗操作規范)和安全防護(尤其是生物安全)培訓。培訓記錄應存入個人專業技術檔案,并對培訓效果進行考核評價。
      5. 實施國家批簽發的產品 , 簽發負責人應在國家藥品管理當局備案, 發生變更 時應提前三個月報告國家藥品管理當局, 抄報 告知國家批簽發實施藥品檢驗所; 簽發負責人 應具有相關專業大學以上學歷,并有豐富的實踐經驗。
      6. 從事生產、維修、檢驗及動物飼養的操作人員和相關管理人員應定期進行體檢。
      從事疫苗生產的人員應接種相應的疫苗;
      從事血液制品生產的人員應接種乙型肝炎疫苗;
      進入卡介苗(BCG)生產區的人員必須獲得批準,并對其健康狀況進行定期監測。
      7. 應對 潔凈區和無菌區工作的人員進行嚴格選擇。潔凈區和無菌區工作的人員進行嚴格選擇。何患有腹瀉、咳嗽、感冒、傳染病、皮膚病、創傷和不明原因發熱者或可能對產品安全性和質量產生不良影響的人員,應避免進入生產區,并及時向生產監督員報告和記錄。
      8. 從事生產操作的人員應與動物飼養人員分開,不能兼任。
      二. 廠房與設備
      l 疫苗生產企業 、血液 制品生產企業 與其他企業應至少保持100 綠化隔離帶, 疫苗生產車間相互間 不得影響, 除疫苗生產 用菌毒種習性相近的 疫苗可已采取清場后輪換生產外,一般 生產車間應采用獨立建筑物。
      l 疫苗生產車間 、血液制品生產車間 所使用的設備 發生變更時,應 藥品監督管理部門申報。
      l 血液制品生產車間 應采用獨立建筑物,在增加血液制品生產品種 生產 時,應 向國家藥品管理當局申報。
      l 體外診斷試劑生產車間 應有獨立的場區,不得 與其他企業共用一棟建筑物。
      1.2. 廠房與設施不得對原材料、中間體和成品造成潛在污染。
      2.3. 無菌區(100級區及設有100級的10,000級區)不得有下排水管道,不應設水池。
      潔凈區應盡量避免設置下排水管道。需要設置下排水管道時,水池不帶溢水口,應選用合適材料如不銹鋼等,應有有效阻斷措施防止對潔凈區的污染,同時應防止危險性廢液對排水系統污染。
      3.4. 應定期對廠房和建筑物進行檢查,及時維修。廠房的維護操作不能對產品質量產生影響。
      4.5. 生物制品更換品種生產時,生產前應進行徹底清潔 、 消毒 和驗證 ,避免交叉污染。
      生產無菌制品的廠房、設施應與加工動物材料和微生物 產品 區域嚴格分開。應有完全獨立的凈化系統和工作人員。
      5.6. 生物制品生產環境的空氣潔凈度級別要求:
      ⑴. 1 00 級:生物制品的配制、合并、添加穩定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、灌封、凍干、加塞等;深部組織創傷和大面積體表創面用制品的配制、灌裝;
      ⑵. 10 ,000級:生物制品的精制、超濾、注射用制品最終容器的精洗等;
      ⑴. 100 ,000級:原料血漿的合并、提取、分裝前的巴氏消毒、扎蓋等;口服制劑發酵培養的密閉系統環境(暴露部分需無菌操作 和保護 );體外診斷試劑的配液、分裝、 包被、 干燥、包被。 00級:生物制品的配制、合并、添加穩定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、灌封、凍干、加塞等;深部組織創傷和大面積體表創面用制品的配制、灌裝;
      ⑵.⑴. 10,000級:生物制品的精制、超濾、注射用制品最終容器的精洗等;
      ⑶. 100,000級:原料血漿的合并、提取、分裝前的巴氏消毒、扎蓋等;口服制劑發酵培養的密閉系統環境(暴露部分需無菌操作);體外診斷試劑的配液、分裝、干燥、包被。[hjf1]
      6.7. 無菌制品的生產應在正壓區域進行進行。任何可能具有致病性的微生物應在特定區域相對負壓 操作,同時使用封閉設備生產相關產品。
      7.8. 有菌(毒)操作區與無菌(毒)操作區應有各自獨立的空調凈化系統。來自病原體操作區的空氣不得再循環,來自生物危險度二類以上的病原體的空氣應通過高效過濾器排放,濾器的性能應定期檢查。
      8.9. 對生物危險度二類以上病原體的操作所排出污物(廢物、廢水)應有有效的消毒設施和方法對其消毒處理。
      9.10. 使用具有潛在傳染性的材料(如原料血漿)進行生產時,對消毒或病毒滅活前所有操作產生的廢棄物(包括廢水)應進行有效的消毒和滅活。非密閉系統的操作區應有獨立的空調凈化系統。
      10.11. 管道、閥門和排放濾器的設計應有利于清潔和滅菌。發酵罐的閥門應能完全耐受蒸汽消毒?諝馀欧艦V器應為疏水材料,并應針對指定使用目的進行驗證。
      11.12. 卡介苗和結核菌素應分別在獨立建筑物內生產, 建筑物之間至少應有50米相對隔離區, 生產設備必須專用,至少應有50米相對隔離區。
      12.13. 滅活過程完成前,致病性芽胞菌的操作必須使用專用設施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品須在相應專用設施內生產。
      非致病性芽胞菌在某設施內或一套設施內分期輪換生產時,在規定時間內只能生產同一種產品。
      13.14. 聚合酶鏈反應(PCR)試劑的生產和檢定必須在各自獨立的建筑物中進行,防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。檢測在密閉系統下進行 檢測 的PCR除外。
      14.15. 在使用具有感染性及潛在感染危險性的試劑和樣品時,必須有符合 生物安全 相應規定的防護措施和設施。
      15.16. 生產過程中污染病原體的物品和設備均要與未用過的滅菌物品和設備嚴格分開,并有明顯標志。
      16.17. 以人血、人血漿或動物臟器、組織為原料生產生物制品時,必須使用專用設備和設施,并與其它生物制品的生產嚴格分開。
      17.18. 使用密閉系統生物反應器生產生物制品時,可在同一區域同時進行不同品種的生產。
      18.19. 用于生物制品生產的種子批和細胞庫應在規定儲存條件下,專門區域專庫單獨存放,專人負責。
      19.20. 各種滅活疫苗(包括基因重組疫苗)、類毒素和細菌提取物等,滅活后可與其他無菌生物制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。但在一種制品分裝后,必須進行有效的清潔和消毒,清潔消毒效果應定期驗證。
      20.21. 用于生物制品生產的動物室、質量檢定用動物室、質控實驗室與制品生產區應 櫻花相互 嚴格分開。
      21.22. 生產用注射用水應在80℃以上保溫、65℃以上保溫循環 , 或4℃以下的無菌狀態下存放,并在制備 12小時內使用。
      三. 動物室、動物和管理
      1. 動物房應為獨立封閉的建筑物,具有獨立的空氣凈化系統。建筑物的設計和材料選擇應有利于清潔維護和防止蚊蟲進入。動物管理設施應包括動物檢疫隔離區、無蟲害的飼料儲存區、動物試驗室和尸體解剖室(與試驗室分開)。應有籠具消毒設施(最好蒸汽消毒)和廢物及死動物處理用的焚燒爐。應為進入動物房工作的員工提供特殊的工作服,具有更衣和淋浴設施。
      2. 用于制備注射用活疫苗的動物細胞必須來自清潔級或清潔級以上動物;用于制備口服疫苗和滅活疫苗的動物細胞應來自封閉式房舍內飼養的健康動物;生物制品質量檢定用動物,除有特殊規定外,應是清潔級或清潔級以上動物。
      3. 應對作為起始材料或用于質量控制的動物健康狀態進行監測和記錄。
      四. 生產管理
      1. 生物制品生產用的主要原輔料必須符合相應的質量標準,并由質量保證部門檢驗合格簽發。起始材料規程應包括詳細來源、產地、所采用的生產和質控方法,確保適合使用。
      2. 生物制品生產用物料須向合法和有質量保證的供方采購,應對供應商進行評估并與之簽訂較固定供需合同,以確保其物料的質量和穩定性。
      3. 使用動物源性原材料時,除檢驗外,還應審核相關記錄,內容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養條件、動物的健康狀況等。
      4. 所有生產操作應有現行版的標準操作細則(SOP)。應規定生產步驟的完成時限,以確保產品的質量。生產過程中超出規定時限的應證明該偏差對產品質量未造成影響。
      5. 培養基和培養物加入發酵罐或其他容器應在百級保護條件下進行,以防污染。培養基應盡量采用原位滅菌。向發酵罐加入氣體、培養基、酸、堿、去泡沫劑等常規操作,應盡量使用在線除菌濾器。
      6. 生產過程中進行脫毒、病毒滅活等處理時,應采取有效措施避免已處理制品和未處理制品之間發生交叉污染的危險性。
      7. 制品純化應有專門設備,不同批之間應進行清潔消毒或滅菌。應規定層析柱的使用壽命和消毒滅菌方法,應特別注意微生物和內毒素的負載限量。
      8. 生產和檢定用菌、毒種應建立完善的種子批系統。菌毒種種子批系統的建立、維護和檢定應符合現行版《中華人民共和國藥典》的要求。
      9. 生產和檢定用細胞應建立完善的細胞庫系統。細胞庫系統的建立、維護和檢定應符合現行版《中華人民共和國藥典》的要求。
      * 疫苗生產用主代種子批在變更 時應申報國家藥品管理當局批準。主代種子批一般使用五年 。
      10. 生產生物制品的潔凈區和需要消毒的區域,應選擇使用兩種或兩種以上的消毒方式或消毒劑,定期輪換使用,并進行檢測,以防止產生耐藥株。
      11. 在含有霍亂、鼠疫菌,HIV、乙型肝炎、丙型肝炎病毒等生物危險等級二類以上病原體的生產操作結束后,對可疑的污染物品應在原位消毒,并單獨滅菌后,方可移出工作區。
      12. 工作期間,除非明確規定去污染措施(包括更衣),生產人員不能從操作活微生物或動物區域進入操作其他制品或微生物的區域。與生產無關的工作人員不得進入生產控制區,必須進入的,應穿相應級別的無菌防護服。
      13. 生物制品應嚴格按照國家藥品監督管理部門批準的生產工藝生產。按照現行版《中華人民共和國藥典》中的“生物制品分批規程”進行分批和編寫批號。
      14. 產品生產、分包裝和儲存等階段,均應進行物料平衡,并由QA人員進行核實和確認。超出理論收率范圍的應進行調查,并作好記錄。
      15. 應明確規定中間品的儲存時間和條件。
      五. 質量保證和質量控制
      1. 質量控制實驗室應與生產區分開, 疫苗和血液制品 檢定實驗室 最好為獨立的建筑。
      2. 中間品和成品應有充足留樣(成品每批應有可供兩次全檢用量的樣品),并在適宜條件下儲存,以保證復試或重試。樣品應保留至效期后一年。對留樣樣品每年至少應進行一次外觀檢查(外觀檢查對樣品質量有影響者除外),有變質跡象應進行調查,對檢查結果做好記錄。
      3. 對生物制品原材料、原液、半成品及成品應嚴格按照現行版《中華人民共和國藥典》或國家藥品監督管理部門批準的質量標準進行檢定。
      4. 生物制品國家標準品應由國家藥品檢驗機構統一制備、標化和分發。生產企業可根據國家標準品制備其工作標準品。
      * 最終 產品 樣品的質量控制 應包括產品包裝、標簽和說明書 的確認,并記錄在批生產 記錄中。
      5. 質量保證和/或質量控制部:
      生物制品生產企業質量保證部門應獨立于生產管理部門,直接由企業負責人領導。應履行以下主要職責:
      — 為每一項測試和分析制定詳細 審核 的標準操作規程。
      — 確保測試樣品能很好識別和有效分隔,以避免混淆和交叉污染。
      — 確保所進行的環境監測和設備驗證適合于對生產條件的評估。
      — 簽發和拒絕簽發原材料、中間品、包裝材料、標簽材料、終產品。
      — 對原材料、中間品和終產品的儲存條件進行評價。
      — 對原材料、中間品和終產品的質量和穩定性進行評價。
      — 根據特定的儲存條件,確定產品效期。
      — 建立控制管理程序和規程,必要時進行修訂。
      — 負責退貨檢查,確定退回的制品是否發放、再加工或銷毀。
      質量保證和質量控制部的職責和程序應以文件形式規定,并嚴格按照文件程序執行。
      六. 批生產記錄
      1. 批生產記錄必須完整記錄該批生物制品的生產歷史,表明該批制品的生產、檢測與國家藥品監督管理當局批準的相一致。
      2. 每批生物制品均應有單獨的批生產記錄,至少應包括如下內容:
      — 產品名稱、規格和劑型。
      — 生產日期和批號。
      — 產品完整配方,包括菌(毒)種子批、細胞庫或起始材料的鑒別。
      — 配方中每一組分的批號。
      — 不同生產階段的收率。
      — 執行各生產步驟的簽名記錄、整個批生產過程中所采取的預防措施和發現的特殊問題。
      — 標簽樣本。
      — 包裝材料、容器和膠塞等檢測記錄。
      — 批準生產指令的負責人簽名和日期。
      — 生產負責人在分析報告上簽署姓名和日期,分析報告顯示該批是否按照與國家藥品監督管理當局批準相一致的規程生產。
      — 質量控制部做出批放行或不合格決定記錄。如果不合格,應有處理記錄。
      — 批記錄至少保存到效期過后一年,此段時間應隨時接受國家管理當局檢查。
      — 批記錄應能追溯該批制品所有生產和檢測步驟,包括用于生產的所有器具和物料的滅菌記錄。銷售記錄應有利于特定批制品快速召回。
      七. 標簽和說明書
      1. 標簽的信息內容應經國家藥品監督管理當局批準。
      2. 在所有規定的儲存條件下,標簽應能與容器粘貼牢固;容器貼標簽時應留有足夠的可供內容物檢查的區域。如果終容器不適合貼標簽(如毛細管),可將標簽貼在包裝上。
      附件二: 血液制品GMP認證檢查評定標準(征求意見稿)
      條款
      檢查內容
      *0301
      企業是否建立藥品生產和質量管理機構,并有明確的組織機構圖。
      0302
      企業是否明確各級機構和人員的職責。
      0303
      是否配備與藥品生產相適應的管理人員和技術人員,并具有相應的專業知識。
      0401
      生產企業負責人應根據本企業所生產的制品,接受相關的專業知識培訓,具有本企業生產制品的專業知識。
      0402
      分管生產和質量的企業負責人應在省級藥品監督管理部門備案。變更人員應提前三個月報備。
      0403
      分管生產和質量的企業負責人應具有相應的專業知識(細菌學、病毒學、生物學、分子生物學、生物化學、免疫學、醫學、藥學、化學、獸醫學等)。
      0404
      分管生產和質量的企業負責人應具有五年以上豐富的實踐經驗,以確保在其生產、質量管理中履行職責
      0405
      實施國家批簽發的產品簽發人應在國家藥品監督管理部門備案,并告知國家批簽發實施的藥品檢驗所;變更人員應提前三個月報備。
      0406
      產品簽發人應具有相應專業大學以上學歷,并具有豐富的實踐經驗。(WHO P77 3.6項)
      0501
      生產和質量保證部門負責人應具有醫藥或相關專業大專以上學歷,并具有藥品生產和質量管理的實踐經驗。
      *0502
      生產和質量保證部門負責人不能互相兼任。
      0601
      從事藥品質量檢驗的人員應經相應的專業技術培訓上崗。
      0701
      從事藥品生產的各級人員應按本規范要求進行培訓和考核。
      0702
      從事血液制品生產、質量檢驗及所有相關人員(包括清潔人員、維修人員)應根據其生產的制品和所從事的生產操作進行專業(衛生學、微生物學)、崗位操作(生產和試驗操作規范)和安全防護(尤其是生物安全)培訓。
      0703
      培訓記錄應存入個人專業技術檔案,并對培訓效果進行考評。
      0801
      企業周圍環境是否可能對血液制品生產造成影響
      0802
      藥品生產環境是否整潔,廠區地面、路面及運輸等是否對藥品生產造成污染,
      0803
      生產、行政、生活和輔助區總體布局是否合理;互相是否妨礙。綠化隔離帶100米。
      0901
      廠房是否按生產工藝流程及其所要求的空氣潔凈度等級進行合理布局。
      0902
      病毒滅活前與病毒滅活后的房間應嚴格分開?諝鈨艋瘧謩e設計。
      0903
      除菌過濾,灌裝、加塞、凍干等操作應在100級生產環境。
      0904
      超濾、原液合并、制品配制、制品最終容器的精洗等應在萬級以上生產環境。
      0905
      原料血漿合并、分離提取、分裝前的巴氏消毒、加鋁蓋后的軋蓋等應在十萬級以上生產條件。
      0906
      同一廠房內的生產操作之間和相鄰廠房之間的生產操作不應互相妨礙。
      1001
      廠房應有防止昆蟲和其它動物進入的設施。
      1101
      潔凈室(區)的內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落、耐受清洗和消毒。
      1102
      潔凈室(區)的墻壁與地面的交界處應成弧形或采取其他措施。
      1103
      潔凈室(區)內應使用無脫落物、易清潔、易消毒的衛生工具.
      1104
      衛生工具存放地點應對產品不造成污染,并限定使用區域。
      1201
      生產區應有與生產規模、品種相適應的面積和空間。
      1203
      血漿中間品的質量檢驗與生產環境有交叉影響時,其檢驗場所是否設置在該生產區域內。
      1204
      儲存區應有與生產規模相適應的面積和空間。
      1205
      儲存區應按要求分別、有序地存放各類物料和產品:原料及輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品、待驗產品、合格產品、不合格產品、退回的產品或收回的產品等。(WHO P23 11.11項)
      1206
      存儲區物料、中間產品、待檢品的存放應能夠防止差錯和交叉污染的措施。
      1206
      易燃、易爆、有毒、有害物質的生產和儲存的廠房設施應符合國家有關規定。
      1301
      潔凈室(區)內各種管道、燈具、風口等公用設施應易于清潔。
      1401
      潔凈室(區)的照度與生產要求應相適應,廠房應有應急照明設施。
      *1501
      進入潔凈室(區)的空氣應按規定凈化。
      1502
      潔凈室(區)的空氣應按規定監測,空氣監測結果應記錄存檔。
      1503
      在無菌罐裝時(除菌過濾后至灌裝后加塞),應實時監測空氣塵粒數和微生物數并能達到100級要求。
      (WHO P70 17.37項)
      1504
      如果采用單機灌裝血液制品形式,是否從除菌過濾之后到加塞之前,連續、不間斷的檢測浮游顆粒和浮游菌并記錄。
      1505
      潔凈室(區)的凈化空氣如可循環使用應采取有效措施避免污染和交叉污染。
      1506
      空氣凈化系統應按規定清潔、維修、保養并作記錄。
      *1601
      潔凈室(區)的窗戶、天棚及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位應密封。
      1602
      空氣潔凈等級不同的相鄰房間之間應有指示壓差的裝置,靜壓差應符合規定。
      1701
      潔凈室(區)的溫度和相對濕度應與藥品生產工藝要求相適應。
      1801
      潔凈室(區)的水池、地漏應對藥品生產無污染,應盡可能避免陽溝排水;不可避免時,陽溝則不宜過深,以便清潔和消毒。
      (WHO P24 11.25項)
      1802
      100級潔凈室(區)內及設有100級潔凈室(區)的萬級區不應設置水池、地漏。
      1901
      不同空氣潔凈度等級的潔凈室(區)之間的人員和物料出入,應有防止交叉污染的措施。
      *1902
      10,000級潔凈室(區)使用的傳輸設備不應穿越較低級別區域。
      *1903
      潔凈室(區)與非潔凈室(區)之間應設置緩沖設施,潔凈室(區)人流、物流走向應合理。
      *2201
      血液制品的生產應使用獨立的廠房,生產設施和設備專用。
      *2202
      血漿破袋、合并、處理區域與后續生產區域嚴格分開,并有相互獨立的空氣凈化系統;其設施、設備應專用。
      *2203
      病毒滅活前應與病毒滅活后的區域,及其設備嚴格分開。
      *2204
      用于血液制品生產的廠房與設施應對原材料、中間體和成品不應存在潛在污染。
      2205
      病毒滅活前后應分別具有獨立的空調凈化系統。(中國藥品GMP檢查指南P15 3項)
      2501
      與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應經凈化處理,符合生產要求。
      2601
      倉儲區應保持清潔和干燥,應安裝照明和通風設施。倉儲區的溫度、濕度控制應符合儲存要求,按規定定期檢測。
      2602
      取樣時是否有防止污染和交叉污染的措施。
      2701
      潔凈室(區)內的稱量室或備料室空氣潔凈度等級應與生產要求一致,應有捕吸塵設施,能有效的防止交叉污染。
      2801
      實驗室、留樣觀察室應與生產區分開。
      2802
      微生物限度檢查與無菌檢查應分室進行,并有相互獨立的空氣凈化系統。(WHO P24 11.31項)
      2901
      對有特殊要求的儀器、儀表應安放在專門的儀器室內,有防止靜電、震動、潮濕或其它外界因素影響的設施。
      3001
      實驗動物房應與其它區域嚴格分開,實驗動物應符合國家有關規定。
      *3002
      動物房應為獨立的建筑物,具有獨立封閉的空調凈化系統。人流和物流分開。
      質量檢定用動物室、生產區和質控實驗室應各自分開。
      *3003
      血液制品所使用動物的飼養管理要求,應符合實驗動物管理規定。
      3101
      設備的設計、選型、安裝應符合生產要求、易于清洗、消毒或滅菌,應便于生產操作和維修、保養,應能防止差錯和減少污染。
      3102
      滅菌柜的容量應與生產批量相適應,滅菌柜應具有自動監測及記錄溫度、壓力裝置。
      3103
      生產用的管道系統、閥門和通氣過濾器應便于清洗和滅菌,封閉性容器(如反應罐)應用蒸氣滅菌。
      3104
      色譜分離柱和有關設備生產操作后應進行清潔、滅菌或消毒。
      3105
      色譜分離柱和有關設備應規定層析柱的使用壽命和滅菌(包括滅活和去除病毒)方法。(WHO P80 6.7項)
      3106
      使用自動化和電子設備應定期校正、檢查和記錄。(FDA c GMP D 部分 211.68)
      3107
      使用自動化和電子設備除應有操作系統,同時應有校驗系統。
      3201
      與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕,不與藥品發生化學變化或吸附藥品。
      3202
      潔凈室(區)內設備保溫層表面應平整、光潔、無顆粒性物質脫落。
      3204
      與藥液接觸的設備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應采用優質耐腐蝕材質,管路的安裝應盡量減少連(焊)接處。
      3205
      過濾器材不應吸附藥液組分和釋放異物。
      3206
      禁止使用含有石棉的過濾材料。
      3207
      設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。
      3301
      與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱、流向。
      3401
      純化水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。
      *3402
      注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染,儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器,
      3403
      注射用水儲存應采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下連續循環(WHO P70 17.33項),或4℃以下的無菌狀態下存放,并在制備12小時內使用。(中國藥典2005版)
      *3404
      儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕;管道的設計和安裝應避免死角、盲管;
      3405
      儲罐和管道應規定清洗、滅菌周期。
      *3406
      血液制品生產用注射用水應在制備后6小時內使用;制備后4小時內滅菌72小時內使用。
      3407
      水處理及其配套系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到設定的質量標準。
      3501
      生產和檢驗用儀器、儀表、量具、衡器等適用范圍、精密度應符合生產和檢驗要求。
      3502
      生產和檢驗用儀器、儀表、量具、衡器等應有明顯的合格標志。
      3503
      生產和檢驗用儀器、儀表、量具、衡器等并應定期校驗。
      3601
      生產設備應有明顯的狀態標志。
      3602
      生產設備應定期維修、保養。設備安裝、維修、保養操作應不影響產品的質量。
      3603
      無菌藥品的干燥設備進風口應有過濾裝置,出風口應有防止空氣倒流裝置。
      3604
      生產過程中污染病原體的物品和設備應與未用過的滅菌物品和設備分開,并有明顯標志。
      3701
      生產、檢驗設備應有使用、維修、保養記錄,并由專人管理。
      3801
      物料的購入、存儲、發放、使用等應制定管理制度。
      3802
      物料應按品種、規格、批號分別存放。
      3803
      物料應按照先進先出的原則運行。(WHO P25 13.3項)
      3804
      倉儲區內的物料應有明顯的標志,全部使用計算機化倉貯管理系統的,應有明顯標志或明確的識別校驗系統。
      明顯標志至少包括如下內容:
      (a)產品名稱和企業內部物料代碼(如有);
      (b)供應商給定的批號和/或企業接受時賦予的編號(如有);
      (c)物料狀態(如:待驗、在檢、合格、不合格、收回或退貨);
      (d)有效期或復檢日期;
      3805
      已被取樣的包裝應有取樣標記。(WHO P25 13.11項)
      3806
      生產單位應向有《單采血漿許可證》并與其簽訂質量責任書的單采血漿站收集原料血漿;(血液制品管理條例第24條)
      3807
      血液制品生產單位不應向其它任何單位供應原料血漿。(血液制品管理條例第24條)
      3808
      在原料血漿投產前,必須使用有生產批準文號并經國家藥品檢驗機構逐批檢驗合格的診斷試劑對每一個人份血漿進行全面復檢。
      3809
      復檢不合格的血漿不得投料生產;(血液制品管理條例第25條)
      3809
      不合格血漿必須在省級藥品監督員監督下按照規定程序和方法予以銷毀,并作記錄。(血液制品管理條例第25條)
      3810
      原料血漿經復檢發現有血液途徑傳播的疾病的,按血液制品管理條例規定報告有關部門。(血液制品管理條例第25條)
      *3901
      物料應符合相應的質量標準,不得對藥品的質量產生不良影響。
      *3902
      制劑使用的輔料和生產中使用的原料的質量應符合《中國藥典》(二部)的規定。
      3902
      藥典未收載者,必須制定符合藥用要求的標準。輔料須經藥品監督管理部門批準。
      3903
      原料、輔料應按批取樣檢驗。
      4101
      物料應從符合規定的單位購進,應按規定入庫。
      4201
      待驗、合格、不合格物料應嚴格管理。
      *4202
      不合格的物料應專區存放,應有易于識別的明顯標志,并按有關規定及時處理。
      *4203
      待檢、合格及不合格血漿應嚴格分開保存,
      4204
      待檢、合格血漿保存條件應符合國家標準。
      4301
      有特殊要求的物料、中間產品和成品應按規定條件儲存。
      并予檢查和監測。 (WHO P23 11.12項)
      4302
      固體物料和液體物料應分開儲存,揮發性物料應避免污染其它物料。
      *4401
      毒性藥品應按規定驗收、儲存、保管。
      4402
      易燃、易爆和其它危險品應按規定驗收、儲存、保管。
      4501
      物料應按規定的使用期限儲存,
      4502
      未規定使用期限的,其儲存一般不超過三年,期滿后應復驗,儲存期內如有特殊情況應及時復驗。
      *4601
      藥品標簽、使用說明書應與藥品監督管理部門批準的內容、式樣、文字相一致。
      4602
      印有與標簽內容相同的藥品包裝物,應按標簽管理。
      *4603
      標簽、使用說明書應經質量管理部門校對無誤后印制、發放、使用。
      4701
      標簽、使用說明書應有專人保管、領用。
      4702
      標簽、使用說明書應按品種、規格專柜(庫)存放。
      4703
      應憑批包裝指令發放,并按照實際需要量領取。
      4704
      標簽應記數發放,由領用人核對、簽名。標簽使用數、殘損數及剩余數之和應與領用數相符。
      4705
      印有批號的殘損標簽或剩余標簽應有專人負責計數銷毀。
      4706
      標簽發放、使用、銷毀應有記錄。
      4707
      過期的或廢棄的印刷包裝材料應予銷毀并記錄在案。(WHO P26 13.29項)
      4801
      企業應有防止污染的衛生措施和各項衛生管理制度,并有專人負責。
      4901
      應按生產和空氣潔凈度等級的要求制定廠房清潔規。,
      4902
      內容應包括:清潔方法、程序、間隔時間,使用的清潔劑或消毒劑,清潔工具的清潔方法和存放地點。
      4903
      應按生產和空氣潔凈度等級的要求制定容器清潔規程,內容應包括:清潔方法、程序、間隔時間,使用的清潔劑或消毒劑,清潔工具的清潔方法和存放地點。
      5001
      生產區不應存放非生產物品和個人雜物。
      5002
      生產中的廢棄物應及時處理。
      5003
      原料血漿破袋、合并、融化用容器具、廢棄血漿袋、工作服應在原位消毒后,方可移出工作區。
      5004
      病毒滅活前與病毒滅活后的工作服應有明顯區別,并不得混用。
      5005
      原料血漿檢驗后的所有廢棄物和工作服應在原位消毒,工作服應有專用的洗衣、消毒施。
      5101
      更衣室、浴室及廁所的設置不應對潔凈室(區)產生不良影響。
      5201
      工作服的選材應與生產操作和空氣潔凈度等級要求相一致,并不得混用。
      5202
      潔凈工作服的質地應光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒物。
      5202
      無菌工作服的式樣及穿戴方式應能包蓋全部頭發、胡須及腳部,并能阻留人體脫落物。
      5203
      不同空氣潔凈度等級使用的工作服應分別清洗、整理,必要時消毒或滅菌。
      5204
      工作服應制定清洗周期和程序。
      5205
      萬級區以上的工作服每次用后清洗、消毒。
      5204
      100,000級以上區域的潔凈工作服應在潔凈室(區)內洗滌、干燥、整理,并應按要求滅菌。
      5301
      潔凈室(區)應限于該區域生產操作人員和經批準的人員進入,人員數量應嚴格控制,對臨時外來人員(如合同商的雇員、外來參觀人員、高級管理人員和檢查員) 應進行指導和監督。(WHO P22 10.23項)
      5302
      進入潔凈區的工作人員(包括維修、輔助人員)應定期進行衛生和微生物學基礎知識、潔凈作業等方面的培訓及考核。
      5303
      從事制品生產操作的人員應與動物飼養人員分開。
      5401
      進入潔凈室(區)的人員不得化妝和佩帶飾物,
      5402
      不得裸手直接接觸藥品,100級潔凈室(區)內操作人員不得裸手操作,如不可避免手部應及時消毒。
      5501
      潔凈室(區)應定期消毒;消毒劑不得對設備、物料和成品產生污染。
      5502
      消毒劑品種應定期更換,以防止產生耐藥菌株。
      5601
      生產人員應有健康檔案,直接接觸制品的生產人員應每年至少體檢一次。
      5602
      從事燈檢操作人員應每年二次接受視力檢查。(WHO P22 10.16項)
      5603
      從事生產及維修、檢驗和動物飼養的操作人員、管理人員應接種乙肝疫苗并定期進行體檢。(WHO P78 3.10項)
      5604
      患有傳染病、皮膚病、皮膚有傷口者和對制品質量產生潛在的不利影響的人員,不得進入生產區進行操作或進行質量檢驗。
      *5701
      企業應進行藥品生產驗證。生產驗證應包括廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認和產品確認。
      *5702
      藥品生產過程的驗證內容應包括空氣凈化系統、工藝用水系統、生產工藝、清潔及其變更、設備清洗、主要原輔材料變更。
      *5703
      關鍵設備及無菌藥品的驗證內容應包括滅菌設備、藥液過濾及灌封(分裝)系統。
      5801
      生產一定周期后應進行再驗證。
      5901
      應根據驗證對象建立驗證小組,提出驗證項目、制定驗證方案,并組織實施。驗證工作完成后應寫出驗證報告,由驗證工作負責人審核、批準。
      6001
      驗證過程中的數據和分析內容應以文件形式歸檔保存,驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。
      6101
      企業應有廠房、設施和設備的使用、維護、保養、檢修等制度和記錄。
      6102
      企業應有物料驗收、生產操作、檢驗、發放、成品銷售和用戶投訴等制度和記錄。
      6103
      企業應有不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄。
      6104
      企業應有環境、廠房、設備、人員等衛生管理制度和記錄。
      6105
      企業應有本規范和專業技術培訓等制度和記錄。
      6201
      企業應有生產工藝規程,其內容包括:品名,劑型,處方,生產工藝的操作要求,物料、中間產品、成品的質量標準和技術參數及儲存注意事項,物料平衡的計算方法,成品容器、包裝材料的要求等。
      6202
      企業應有崗位操作法,其內容包括:生產操作方法和要點,重點操作的復核、復查,中間產品質量標準及控制,安全和勞動保護,設備維修、清洗,異常情況處理和報告,工藝衛生和環境衛生等。
      6203
      企業應有標準操作規程,其內容包括:題目、編號、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準人及批準日期、頒發部門、生效日期、分發部門,標題及正文。
      6204
      批生產記錄內容應包括:產品名稱、生產批號、生產日期、操作者、復核者的簽名,有關操作與設備、相關生產階段的產品數量、物料平衡的計算、生產過程的控制記錄及特殊問題記錄。
      6301
      企業應有藥品的申請和審批文件。
      6302
      企業應有物料、中間產品和成品質量標準及其檢驗操作規程
      6303
      企業應有產品質量穩定性考察。
      6304
      企業應有批檢驗記錄。
      6305
      可使用電子數據處理系統、照相技術或其它可靠方式記錄數據資料。如果使用電子方法處理文件系統,只有授權人員方可通過計算機輸入或更改數據,修改和刪除情況應予記錄。
      6306
      使用電子數據處理系統應使用密碼或其它方式來限制它人登陸數據系統。
      6307
      使用電子數據處理系統時,關鍵數據輸入后,應由它人獨立進行復核。
      6308
      用電子方法儲存的批記錄,可備份到磁帶、縮微膠卷、打印紙或其它媒體中以保證記錄的安全性。但特別重要的是,數據資料在保存期間應便于調閱。
      6401
      應建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印制及保管的管理制度。
      6402
      分發、使用的文件應為批準的現行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查外,不得在工作現場出現。
      6501
      文件的制定應符合規定。
      *6601
      應有生產工藝規程、崗位操作法或標準操作規程,不得任意更改,如需更改時應按規定程序執行。
      6602
      血液制品應嚴格按照《中國藥典》或國家藥品監督管理部門批準的生產工藝生產。
      6701
      每批產品應進行物料平衡檢查。物料平衡超出規定限度,應查明原因,在得出合理解釋、確認無潛在質量事故后,方可按正常產品處理。
      6801
      應建立批生產紀錄。批生產紀錄應及時填寫、字跡清晰、內容真實、數據完整,并由操作人及復核人簽名。
      6802
      批生產記錄應保持整潔、不得撕毀和任意涂改。批生產記錄填寫錯誤時,應按規定更改。批生產記錄應按批號歸檔,保存至藥品有效期后一年;未規定有效期的藥品,批生產記錄應保存三年。
      6803
      生產記錄應具有可追蹤性,其批生產記錄至少從原料血漿投漿開始。
      6901
      藥品應按《中國藥典》三部規定劃分生產批次,并編制生產批號。
      7001
      生產前應確認無上次生產遺留物。
      7002
      應有防止塵埃產生和擴散的有效措施。
      *7003
      不同產品品種、規格的生產操作不應在同一操作間同時進行。
      *7004
      有數條包裝線同時包裝時,應采取隔離或其它有效防止污染和混淆的設施。
      7007
      無菌藥品生產直接接觸藥品的包裝材料、設備和其它物品的清洗、干燥、滅菌到使用時間間隔應有規定。
      7008
      無菌藥品的藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應有規定。
      7009
      每一生產操作間或生產用設備、容器應有所生產的產品或物料名稱、批號、數量等狀態標志。
      *7101
      應根據產品工藝規程選用工藝用水,工藝用水應符合質量標準,應根據驗證結果,規定檢驗周期,應定期檢驗,應有檢驗記錄。
      7201
      產品應有批包裝記錄,記錄內容應完整。
      7202
      藥品零頭包裝應只限兩個批號為一合箱。合箱外應表明全部批號,并建立合箱記錄。
      7301
      藥品的每一生產階段完成后應由生產操作人員清場,填寫清場記錄。清場記錄內容應完整,并應納入批生產記錄。
      7401
      質量管理部門應受企業負責人直接領導。
      7402
      質量管理和檢驗人員的數量應與藥品生產規模相適應。
      7403
      應有與藥品生產規模、品種、檢驗要求相適應的場所、儀器、設備。
      *7404
      血液制品原輔料(包括血液制品的原料血漿)、原液、半成品、成品應嚴格按照《中國藥典》或國家藥品監督管理部門批準的質量標準進行檢定。
      7405
      血液制品國家標準品應從國家藥品檢驗機構獲得。生產企業的工作標準品應用國家標準品標定。
      *7501
      質量管理部門應履行制定和修訂物料、中間產品和產品的內控標準和檢驗、操作規程的職責。
      7502
      質量管理部門應履行制定取樣和留樣制度的職責。
      7503
      質量管理部門應履行制定檢驗用設備、儀器、試劑、試液、標準品(或對照品)、滴定液、培養基、實驗動物等管理辦法的職責。
      *7504
      質量管理部門應履行決定物料和中間產品使用的職責。
      *7505
      血液制品放行前應由質量管理部門對有關記錄進行審核。審核內容應包括:投產的原料血漿、各生產步驟工藝參數、配料、稱重過程中的復核情況;各生產工序檢查記錄;清場記錄;中間產品質量檢驗結果;偏差處理;成品檢驗結果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行。
      *7506
      質量管理部門應履行審核不合格品處理程序的職責。
      *7507
      質量管理部門應履行對物料、中間產品和成品進行取樣、檢驗、留樣,并出具檢驗報告的職責。
      7509
      質量管理部門應履行監測潔凈室(區)的塵粒數和微生物數的職責。
      7510
      質量管理部門應履行評價原料、中間產品及成品的質量穩定性,為確定物料貯存期、藥品有效期提供數據的職責。
      7511
      質量管理部門應履行制定質量管理和檢驗人員職責的職責。
      7601
      質量管理部門應會同有關部門對主要物料供應商的質量體系進行評估。
      7602
      應對血液制品生產用物料供應商進行評估并與之簽訂較固定合同,以確保其物料的質量和穩定性。
      7701
      每批藥品均應有銷售記錄。根據銷售記錄能追查每批藥品的售出情況,必要時應能及時全部追回。銷售記錄內容應包括品名、試劑、批號、規格、數量、收貨單位和地址、發貨日期。
      7801
      銷售記錄應保存至藥品有效期后一年。
      7901
      應建立藥品退貨和收回的書面程序,并有記錄。藥品退貨和收回記錄內容應包括品名、批號、規格、數量、退貨和收回單位及地址、退貨和收回原因及日期、處理意見。
      7902
      因質量原因退貨和收回的藥品,應在質量管理部門監督下銷毀,涉及其它批號時,應同時處理。
      8001
      應建立藥品不良反應監測報告制度,應指定專門機構或人員負責藥品不良反應監測報告工作。
      8101
      對用戶的藥品質量投訴和藥品不良反應,應有詳細記錄和調查處理。
      8102
      應及時向當地藥品監督管理部門報告藥品不良反應。
      8201
      藥品生產出現重大質量問題時,應及時向當地藥品監督管理部門報告。
      8301
      企業應定期組織自檢。自檢應按預定的程序對企業進行全面檢查。
      8401
      自檢應有記錄。自檢報告應符合規定的內容。